Патогенез васкулитов

Системные васкулиты: этиология, патогенез

Среди васкулитов в патологии человека системные васкулиты имеют основное значение. Критериями морфологической оценки их являются:

  • тип воспалительной реакции, определяющий характер васкулита;
  • глубина поражения сосудистой стенки;
  • топография и распространенность изменений в сосудистой системе;
  • характер органной патологии в связи с поражением сосудов.

В зависимости от типа воспалительной реакции, преобладания альтеративно-экссудативных или продуктивных изменений васкулиты делят на некротические (деструктивные), деструктивно-продуктивные, продуктивные, выделяя среди них отдельно гранулематозные. Руководствуясь глубиной поражения сосудистой стенки, т. е.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

вовлечением в воспалительный процесс внутренней, средней или наружной ее оболочки, различают эндоваскулит, мезоваскулит и периваскулит, а при сочетанном поражении оболочек — эндомезоваскулит и панваскулит. Подавляющее большинство системных васкулитов характеризуется поражением всех оболочек сосудистой стенки с исходом в склероз и кальциноз, что ведет в одних случаях к резкому стенозу просвета, вплоть до облитерации его, в других — к развитию аневризмы.

Изменения в органах и тканях в связи с развитием васкулита носят вторичный характер и представлены инфарктами, постинфарктным крупноочаговым и ишемическим мелкоочаговым склерозом, атрофией паренхиматозных элементов, гангреной, кровоизлияниями. Помимо местных, могут наблюдаться общие изменения, связанные с васкулитом питающего тот или иной орган сосуда.

Этиология подавляющего большинства первичных системных васкулитов неизвестна. Патогенез системных васкулитов (как первичных, так и вторичных) связан с иммунными реакциями гиперчувствительности, возникающими на различные антигены. В зависимости от преобладания того или иного механизма гиперчувствительности системные васкулиты делят на три группы:

  • васкулиты гиперчувствительности немедленного типа;
  • васкулиты гиперчувствительности замедленного типа;
  • васкулиты гиперчувствительности смешанного типа.

При ведущей роли гиперчувствительности немедленного типа (иммунокомплексное повреждение сосудистой стенки) преобладают альтеративные (фибриноидные изменения, вплоть до некроза) и экссудативные (инфильтрация стенки полиморфно-ядерными лейкоцитами, макрофагами) процессы, развиваются деструктивные (некротические) васкулиты, чаще некротические артерииты (узелковый периартериит, синдром Вегенера, аллергический гранулематоз, васкулиты при ревматических заболеваниях, «ангииты повышенной гиперчувствительности»).

При преобладании гиперчувствительности замедленного типа основное значение приобретают клеточные реакции в виде лимфогистиоцитарных инфильтратов и образование гранулем. Возникают продуктивные васкулиты, в том числе гранулематозные артерииты (болезнь Такасу, болезнь Хортона). Васкулиты, обусловленные гиперчувствительностью немедленного типа и характеризующиеся деструктивным характером изменений, обычно протекают остро, а васкулиты, обусловленные гиперчувствительностью замедленного и смешанного типа, имеющие характер продуктивных, гранулематозных,- подостро и хронически.

Классификация

Классификация системных васкулитов учитывает следующие критерии этиологию, патогенез, нозологическую принадлежность, преимущественный характер и распространенность воспалительной реакции, морфологический тип пораженных сосудов, преимущественную локализацию, обусловливающую заинтересованность определенных органов (органная патология), клиническую картину заболевания. При этом следует придерживаться нозологического принципа, на основании которого васкулиты разделены на первичные и вторичные.

Классификация системных васкулитов

А.Первичные васкулиты.

  • I. С преимущественным поражением аорты и ее крупных ветвей и гиганто-клеточной гранулематозной реакцией: неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу), височный артериит (болезнь Хортона).
  • П. С преимущественным поражением артерий среднего и мелкого калибра и деструктивно-продуктивной реакцией:

1) узелковый периартериит;

2) аллергический гранулематоз;

3) системный некротизирующий васкулит;

4) гранулематоз Вегенера;

5) лимфатический синдром с поражением кожи и слизистых оболочек.

  • III. С преимущественным поражением артерий мелкого калибра, сосудов микроциркуляторного русла и вен: облитерирующий тромбангит (болезнь Бюргера).
  • IV. С поражением артерий различных калибров — смешанная (неклассифицируемая) форма. Б. Вторичные васкулиты.
  • V. При инфекционных заболеваниях:

3) риккетсиозные, в том числе сыпнотифозные;

  • VI. При системных заболеваниях соединительной ткани:
  • VII. Васкулиты «гиперчувствительности» при:

1) сывороточной болезни;

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

2) пурпуре Шенлейна — Геноха;

3) эссенциальной смешанной криоглобулинемии;

4) злокачественных новообразованиях.

Среди первичных системных васкулитов наибольшее значение имеют неспецифический аортоартериит, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера и облитерирующий тромбангит. Вторичные системные васкулиты описаны в главах, посвященных инфекционным и ревматическим заболеваниям.

Использованные источники: www.eurolab.ua

Топография и распространенность изменений в сосудистой системе при системных васкулитах самые разнообразные — в процесс могут вовлекаться сосуды всех калибров и типов: аорта {amp}lt;аортит),{amp}gt;{amp}lt;артериит),{amp}gt;{amp}lt;артериолит),{amp}gt;{amp}lt;капиллярит),{amp}gt;{amp}lt;флебит),{amp}gt;

Нейтрофилы

Оценка активности васкулитов в баллах (Birmlnghem Vasculitis Activity Score — BVAS)

Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении [H.L.Malech {amp}amp; J.I.Gallin, 1987]. Его развитие, независимо от причины и локализации, определяется способностью полиморфно-ядерных лейкоцитов вырабатывать широкий спектр биологически активных молекул, разрушающих нормальные клетки и соединительную ткань.

На мембране нейтрофилов находятся рецепторы (С3b (CR1), iC3b (CR3; Мас-1 или CDllb/CD18), С5а), с которыми связываются компоненты комплемента, а также иммуноглобулины (Fc).

ИК и активированные компоненты комплемента, взаимодействуя с ними, индуцируют секрецию нейтрофилами воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 молекулы принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам.

Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса.

Нейтрофилы образуют не менее пяти субстанций, которые принимают участие в развитии воспаления и выступают в качестве медиаторов тканевого повреждения [R.I.Lehner и соавт.1988]. Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий.

Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают способностью к дифференцировке чужеродных и собственных клеток-мишеней, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение собственных клеток.

Ниже перечислены секреторные продукты нейтрофилов, которые вовлечены в различные звенья патогенеза васкулитов:

  • Протеиназы (ПР-3, миелопероксидаза, эластаза и др.)
  • Активированные формы кислорода
  • Окись азота
  • Цитокины
  • Антагонисты цитокинов
  • Растворимые цитокиновые рецепторы
  • Эйкозаноиды
  • Катионные белки
  • Фактор активации тромбоцитов

При системных васкулитах на фоне высокой концентрации

обнаружено угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов [Н.П.Шилкина и соавт.,1991]. Этот феномен, возможно, лежит в основе нарушения клиренса ЦИК и их персистенции в кровотоке при этих заболеваниях.

Снижение поглотительной функции полиморфно-ядерных лейкоцитов при васкулитах происходит на фоне значительного повышения в них активности кислородзависимого метаболизма [В.Л.Крылов, 1992]. При этом, вероятно, изменяется не только интенсивность выработки активных форм кислорода, но и направленность их высвобождения [А.С.

Нейтрофилы больных васкулитами способны генерировать кислородные радикалы при их активации как через Fc-, так и лектинзависимые рецепторы [В.Л.Крылов, 1992]. Воздействие на последние могут оказывать не только инфекционные, но и неспецифические агенты. Стимуляцию нейтрофилов при системных васкулитах могут вызывать циркулирующие иммунные комплексы, аутоантитела (антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА)), цитокины, инфекционные агенты, продукты дезорганизации соединительной ткани и другие вещества.

В ряде случаев не исключается возможность непосредственного модулирующего влияния аутоантител на функциональную активность полиморфно-ядерных лейкоцитов. Это положение подтверждается не только увеличением частоты обнаружения IgM антител к кардиолипину (аКЛ) у больных системной красной волчанкой (СКВ) с повышенными показателями спонтанной хемилюминесценции нейтрофилов, но и наличием положительной корреляционной зависимости между ее значениями и уровнем отдельных изотипов аКЛ [А.Г.Бородин и соавт., 1995].

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Контакт, по-видимому, осуществляется не через Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, а через фосфолипиды, экспрессирующиеся на поверхности клеток в процессе их активации. Патогенетическое значение такого взаимодействия для развития тромботических осложнений и поражения сосудов при СКВ остается неизвестным.

Однако наличие отрицательной корреляция между концентрацией IgG аКЛ, IgM антител к кардиолипину и показателями лектининдуцированной хемилюминесценции позволяет предполагать регулирующее (подавляющее) влияние аФЛ на продукцию свободных кислородных радикалов нейтрофилами в процессе стимуляции их лектинами.

При системной красной волчанке установлена также специфическая модуляция функциональной активности нейтрофилов аутоантителами [А.А.Макарушин, 1996]. Так, при этом заболевании наличие в сыворотке крови АНЦА сочетается как с повышением уровня миелопероксидазной активности в нейтрофилах, так и высокими значениями спонтанного НСТ-теста.

Разнонаправленное воздействие оказывают данные аутоантитела и на про- и антиоксидантные ферментативные системы нейтрофилов [A.A.Makarushin et al., 1996].

Возможно, что более детальное изучение данного феномена может сыграть большую роль в понимании причин, лежащих в основе своеобразных изменений, наблюдаемых при гистологическом исследовании сосудов у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) (отсутствие деструкции, редкое наличие некроза и инфильтрации нейтрофилами стенок сосудов).

Макрофаги

— тканевые фагоциты. Они происходят из циркулирующих моноцитов. Большинство макрофагальных медиаторов увеличивают интенсивность воспаления и могут индуцировать повреждение нормальных тканей. Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как и антигенпредставляющие клетки.

В настоящее время не вызывает сомнений, что эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления при аутоиммунных ревматических заболеваниях, в том числе при системных васкулитах. По данным K.Kurose (1994), при геморрагическом васкулите инфильтрация макрофагами мезангия и клубочков почек наиболее выражена на ранних стадиях этого заболевания, а ее степень коррелирует с клинической тяжестью патологического процесса.

В процессе активации макрофаги секретируют большое количество субстанций, часть из которых вовлечена в ключевые звенья патогенеза васкулитов (табл. 3.7).

Таблица 3.7. Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов, принимающие участие в патогенезе васкулитов

Цитокины и полипептиды Компоненты комплемента Коагуляционные факторы Биоактивные липиды Другие вещества

ИЛ-1 а/р

ФНО-а

ИЛ-8

ИФ-а

ИФ-у (?)

ТФР-р

C2,C,C3,C5

IX,X,V, VII протромбин

Тканевой фактор

Протромбиназа

Ингибитор тканевого активатора плазминогена

Ингибитор плазмина

ПГЕ, nrF, ППг

Тромбоксан

ФАТ

Лейкотриены

Активные формы кислорода

Окись азота

Неоптерин

Доказательством непосредственного участия моноцитов/макрофагов в патогенезе воспалительных поражений сосудов служит повышение в сыворотке крови больных системными васкулитами концентрации неоптерина — специфичного лабораторного показателя ИФ-у-зависимой активации моноцитарных фагоцитирующих клеток.

По данным T.Iizuka и соавт.(1993), обследовавших группу из 29 детей с болезнью Кавасаки, уровень неоптерина в моче был увеличен во всех случаях. Наиболее высокие его значения наблюдались в течение первой недели от момента появления клинических признаков заболевания и коррелировали с развитием дилатации коронарных артерий у этих больных.

Достоверное увеличение уровня сывороточного неоптерина, по сравнению с нормой, наблюдается при гранулематозе Вегенера, микроскопический полиангиит (МПА) [Т.В.Бекетовой и соавт., 1996], геморрагическом васкулите, облитерирующий тромбангиит (ОТА) и болезни Такаясу [А.А.Баранов,1998]. При этих формах васкулитов имеется положительная достоверная корреляционная связь между значениями неоптерина и индекса клинической активности васкулита (ИКАВ).

Недавно при обследовании больных с генерализованной формой гранулематоза Вегенера получены данные о корреляции неоптерина, растворимых рецепторов для ФНО и ИЛ-2 с активностью заболевания, а также между собой, что свидетельствует о синергическом участии активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и их растворимых продуктов, с одной стороны, и АНЦА — с другой в развитии этого васкулита [Е.Л.Насонов и соавт.,1996].

Тромбоциты

При системных васкулитах тромбоциты, наряду с другими клетками, принимают участие в повреждении сосудистой стенки. Они обнаруживаются в зоне сосудистого воспаления уже на ранней стадии его развития. Участие тромбоцитов в патогенезе ангиитов опосредуется через разнообразные механизмы, часть которых не связана с участием этих клеток в гемостазе.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Известно, что в процессе своей активации тромбоциты синтезируют различные воспалительные медиаторы, которые обладают вазоактивными, хемотаксическими, тромбогенными и протеолитическими свойствами.

Например, тромбоцитарный фактор и В-тромбоглобулин, являясь хемоаттрактантами, также активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 5 кд) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и, наряду с CD11/CD18 молекулами, играет важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.

На мембране тромбоцитов экспрессируется два типа молекул адгезии: gpIIb/IIIa — представитель семейства интегринов В-3, через которые происходит связывание этих клеток с фибронектином, витронектином, фактором фон Виллебранда, — и Р-селектин.

Последний — мембранный гликопротеин, хранящийся в а-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel—Palade эндотелиальных клеток, в процессе клеточной активации (под влиянием тромбина) быстро транслоцируется на мембрану клеток и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Этот феномен имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления [B.Cronstein {amp}amp; G.Weissman,1993].

Тромбоциты вызывают также активацию комплемента и усиливают опосредованное нейтрофилами повреждение тканей. Важное значение при формировании тромбов в микрососудах имеет их взаимодействие с ФВ и компонентами сосудистой стенки (коллаген, ФВ:Аг).

Получены многочисленные доказательства активации тромбоцитов при воспалительных заболеваниях сосудов [Ю.А.Кузнецов, 1985; А.С.Полтырев и соавт., 1991; M.H.Ginsberg,1986]. Отмечается увеличение спонтанной и индуцированной (коллаген, ристоцитин) агрегации тромбоцитов, степень выраженности которой при некоторых формах ангиитов положительно коррелирует с клинической активностью заболевания [Ю.А.Кузнецов, 1985; А.С.Полтырев, 1993; А.В.Аршинов и соавт.,1998].

Базофилы, тучные клетки

Участие базофилов и тучных клеток в патогенезе васкулитов опосредуется через выработку ими различных медиаторов воспаления. ФАТ, гистамин могут вызывать гиперплазию гладкомышечных элементов сосудистой стенки, что приводит к вазоспазму и усиливает гипоксические процессы в тканях.

Нарастание последних и привлечение в очаг повреждения через факторы хемотаксиса, ЛТВ4 полиморфно-ядерных и мононуклеарных лейкоцитов способствуют прогрессированию деструктивных и дегенеративных процессов в тканях, хронизации заболевания. Более того, в процессе протекания реакций гиперчувствительности немедленного типа происходит стимуляция фибробластов с последующим увеличением ими образования коллагена, что может приводить к склеротическим изменениям в сосудах.

При активации агрегатами IgE системы комплемента по альтернативному пути происходит генерация СЗа и С5а анафилотоксинов. Эти субстанции, наряду с хемотаксическими свойствами, вызывают спазм гладкой мускулатуры сосудов и нарушают биосинтез тромбоксана А2 и простациклина эндотелием, а также стимулируют адгезию тромбоцитов к эндотелиальным клеткам.

Кроме того, большинство медиаторов, высвобождающихся при реакциях гиперчувствительности немедленного типа, воздействуя на фибринолитическую систему и кинины, обладают прокоагуляционной активностью и способствуют тромбооб-разованию.

Эритроциты

Большое значение в патогенезе васкулитов имеют изменения реологических свойств крови [Н.П.Шилкина и соавт.,1986]. У больных системными васкулитами отмечается достоверное повышение агрегации эритроцитов по мере увеличения активности заболевания. По данным Ю.А.Кузнецова (1985), максимальные величины агрегации этих клеток регистрируются в активную фазу

и геморрагического васкулита.

Данные бульбарной микроскопии подтверждают участие эритроцитов в развитии нарушений в микроциркуляторном русле [Н.Е.Ярыгин и соавт.,1980]. При этом установлено нарастание уровня агрегации эритроцитов и «сладжа» в сосудах бульбарной конъюнктивы при увеличении тяжести и ативности системных васкулитов [Ю.А.Кузнецов,1985].

Указанные нарушения сохраняются у большинства больных и в период ремиссии. Так, значительная внутрисосудистая агрегация эритроцитов выявлена в неактивную фазу УП и ОТА. Наибольшая выраженность «сладж»-феномена наблюдается в посткапиллярно-венулярном отделе системы микроциркуляции.

В основе этих нарушений, по-видимому, лежат изменения белкового состава крови, увеличение уровня фибриногена, снижение отрицательного заряда на поверхности эритроцитов и изменение их деформационной способности. Последние изменения при васкулитах во многом зависят от избыточной продукции нейтрофилами активных форм кислорода ПГЕ [А.С.

По данным H.Demiroglu и соавт.(1998), при болезни Бехчета персистирующее увеличение агрегации эритроцитов является независимым фактором риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тяжелого поражения глаз.

Не исключается, что высокая концентрация ФВ в плазме крови, регистрируемая при большинстве форм васкулитов, также вносит определенный вклад в изменение реологии крови при этих заболваниях. Как отмечалось выше, ретикулоцигы и другие юные формы эритроцитов могут прикрепляться к эндотелиальным клеткам через мультимеры фактора фон Виллебранда или тромбоспондин.

С другой стороны, эритроциты участвуют в клиренсе ЦИК. Этот путь элиминации иммунных комплексов, по-видимому, приобретает особенно важное значение при васкулитах, при которых отмечается бклокада Fc-рецепторов нейтрофилов и снижение их фагоцитарной активности. Любые генетические или приобретенные дефекты CR1-рецепторов эритроцитов способствуют персистенции циркулирующих иммунных комплексов.

Так, по данным A.Hammond и соавт.(1989), имеется связь между уровнем аКЛ, снижением количества рецепторов для комплемента типа I и увеличением СЗ, С4 на эритроцитах больных СКВ. Таким образом, аФЛ способны связываться с эритроцитами, фиксировать комплемент и вызывать потерю этими клетками CR1-рецепторов.

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лечебные знания живой природы
Adblock
detector